L'église et le château de Saint-Christol sont dévastés en 1571 par les Huguenots dont le mouvement s'intensifie. Les guerres de religion vont s'installer dans toute la France. Les protestants sont massacrés lors de la Saint-Barthélemy, en août 1572.  

Massacre de la Saint-Barthémély
Gravure du XVIe siècle

En 1621, le Duc de Rohan, nouveau chef des protestants, entreprend de regrouper ses forces jusqu'alors dispersées entre Montpellier et les Cévennes. 

Il fait détruire et pille tous les châteaux ou villages catholiques des environs, dont Saint-Christol. Quarante protestants de Sommières se joignent à l'armée de Rohan pour raser entièrement l'église et le château en 1622. Le commandeur de Saint-Christol entreprend immédiatement la reconstruction du château et son église.  

Par la révocation de l'Édit de Nantes en 1685, Louis XIV justifie son désir d'unification du royaume en supprimant la liberté de culte et en imposant la religion catholique. Certaines familles protestantes installées à Saint-Christol se convertissent alors au catholicisme. 

Cent ans après la Saint-Barthélemy, la terreur s'abat à nouveau sur la région entraînant violences et dragonnades. La guerre des Camisards débute le 24 juin 1702 par l'assassinat de l'abbé du Chaila, au pont de Montvert. 

La guerre des Camisards
(en jaune, zone contrôlée par les insurgés)

Certains d'entre eux traversent le Vidourle au Passage de la Roque et fondent sur Saturargues faisant 59 morts et sur Saint-Séries, 11 morts. Saint-Christol échappe miraculeusement au massacre, les Camisards renonçant à une attaque par crainte d'une forte résistance armée.