En 1248, le roi Saint-Louis envisage de créer dans la région un port à partir duquel il pourra partir pour les croisades : ce sera Aigues-Mortes. 

Manuscrit enluminé représentant
la conquête de l'Égypte par Saint-Louis

Or, les Chevaliers de Saint-Jean-de-Jérusalem possèdent là une grosse tour qui, plus tard, se dénommera "Tour de Constance". 

La ville d'Aigues-Mortes
et la Tour de Constance au premier plan

Un échange s'en suit entre le Roi et les Chevaliers : cette tour sera rattachée au royaume de France en contrepartie de 25 livres égales à 16 mailles d'or que l'État versera chaque année le jour de la Saint-Jean. Il semble aussi que cette transaction ait permis aux Chevaliers d'implanter une commanderie sur le site de Saint-Christol.

Les Chevaliers de Saint-Jean de Jérusalem prennent alors le nom d'Hospitaliers de Saint-Christol et deviennent de plus en plus influents et respectés. On construit un château en 1262 sur l'actuelle Place du Christ, non loin d'un puits, puis une église dédiée à Saint-Christophe, patron des voyageurs.

Mais le XIVe siècle est aussi marqué par deux fléaux qui s'abattent sur la région. D'abord, de terribles famines sévissent à deux reprises au cours de ce siècle. Partout, on meurt de faim à cause des mauvaises récoltes et de la hausse des prix qui s'en suit. Un malheur ne venant pas seul, la peste noire s'abat vers 1350 tuant plus du tiers de la population. L'épidémie reviendra à deux reprises vers la fin du XIVe siècle.